Authors: Keith D Lindor, MD, Richard H Lee, MD
Section Editors: Charles J Lockwood, MD, MHCM, Sanjiv Chopra, MD, MACP
Deputy Editors: Kristen M Robson, MD, MBA, FACG, Vanessa A Barss, MD, FACOG
Contributor Disclosures
All topics are updated as new evidence becomes available and our peer review process is complete.
Literature review current through: Feb 2020. | This topic last updated: Nov 20, 2019.
Холестаз беременных встречается в 0.7% случаев и является диагнозом исключения. Наиболее часто состояние манифестирует с 26 недель беременности. Диагностика его базируется на выявлении типичного зуда без кожной сыпи, повышением печеночных ферментов и исключении всех других причин, приводящих к изменению функции печени.
Клиническими проявления холестаза беременных является кожный зуд, который преимущественно локализован на кистях и стопах, усиливающийся или появляющийся в вечернее и ночное время. Кожный зуд может появиться за несколько недель до изменения показателей печеночных ферментов. Изолированный кожный зуд встречается у 20-23% беременных, но только в 0.7% связан с внутрипеченочным холестазом.
Дифференциальную диагностику необходимо проводить с экземой, атопическим дерматитом, фолликуллитом. Если зуд сопровождается кожной сыпью, дифференциальную диагностику расширяют и исключают пемфигоид беременных и полиморфные кожные высыпания беременных (дерматозы беременных).
Лабораторные признаки холестаза беременных:
- повышение уровня АСТ, гамма глютамин трансферазы, желчных кислот (холевая и хенодезоксихолевая кислоты возрастают в 10-100 раз);
- уровень щелочной фосфатазы не имеет значения, так как она преимущественно образуется в плаценте;
- повышение билирубина – крайне редкий признак.
В ряде случаев возможно изолированное повышение уровня желчных кислот, что требует исключения других заболеваний печени (вирусные гепатиты В и С, вирус Эбшейна-Барр, ЦМВ, первичный билиарный цирроз).
Кроме того, возможно присутствие кожного зуда без повышения уровня желчных кислот. Это не исключает диагноза внутрипеченочного холестаза, но требует проведения динамического исследования показателей печеночных ферментов и желчных кислот (каждые 1-2 недели).
Развитие внутрипеченочного холестаза не оказывает негативного влияния на функцию печении и не ухудшает прогноз для женщины. Единственным риском является более высокая вероятность развития послеродового кровотечения в связи с нарушением всасывания витамина К (жирорастворимый витамин) и формированием дефицита ряда плазменных факторов свертывания.
Антенатальный мониторинг состояния плода:
- отсутствуют методы специфической профилактики антенатальной гибели плода;
- частота плацентарной недостаточности (ЗРП, маловодие, нарушение маточно-плацентарного и плодового кровотока) не повышается на фоне холестаза;
- в родах необходимо проводить непрерывный КТГ-мониторинг.
На фоне внутрипеченочного холестаза повышается частота анте- и интранатальных осложнений у плода:
- интранатальный дистресс плода – 12-22%;
- преждевременные роды – 12-44%;
- антенатальная гибель плода (11% по данным 1976г, 0,5-1% - по данным 2008г);
- мекониальное окрашивание околоплодных вод (до 25%, преимущественно при уровне желчных кислот ≥40 микромоль/л);
- риск антенатальной гибели плода возрастает в 2 раза ближе к 40 неделям, но не коррелирует с уровнем печеночных ферментов и клиническим проявлением холестаза;
- при увеличении концентрации желчных кислот ≥40 микромоль/л суммарный риск осложнений (преждевременные роды, асфиксия, мекониальная аспирация) повышается на 1-2% на каждые 10 микромоль/л желчных кислот.
Желчные кислоты оказывают концентрация-зависимый вазоконстрикторный эффект на плацентарные сосуды, что приводит к нарушению оксигенации крови и развитию асфиксии, аноксии и антенатальной гибели плода.
В настоящее время не разработано специфической терапии, позволявшей улучшить перинатальные исходы. Это должно быть разъяснено пациентке и оформлено документально.
Лечебные мероприятия:
- Применение местных увлажняющих кремов – не имеет доказанной эффективности, но не противопоказано.
- Применение витамина К. Витамин К является жирорастворимым витамином, его всасываемость зависит от продукции желчных кислот. На фоне внутрипеченочного холестаза отмечается снижение абсорбции витамина К, что приводит к снижению продукции в печени факторов свертывания II, VII, IX, X. Применение водорастворимой формы витамина К (фитоменадион) по 10 мг внутрь ежедневно позволяет снизить риск послеродовых кровотечений у родильниц и внутримозговых кровоизлияний у плода. Терапия начинается с момента установки диагноза и продолжается до родов.
- Антигистаминные препараты: хлорфенамин 4 мг или прометазин 25 мг перед сном позволяют купировать проявления зуда.
- Урсодезоксихолевая кислота. Гидрофильные формы желчных кислот и холиретические агенты позволяют снизить токсическое действие желчных кислот. Дозы 1000-1500 мг в сутки в 2-3 приема позволяют снизить выраженность клинических проявлений и уровень печеночных ферментов у 80-90% беременных.
- Дексаметазон: не должен использоваться как препарат первой линии! В случае отсутствия эффекта от урсодезоксихолевой кислоты, дексаметазон по 12 мг в сутки внутрь может улучшить клиническую и лабораторную картину. Однако, длительное применение высоких доз кортикостероидов небезопасно как для матери, так и для плода. Дексаметазон не снижает риска перинатальных осложнений и антенатальной гибели плода. Кроме того, использование высоких доз препарата может спровоцировать преждевременный разрыв плодных оболочек.
Однократное повышение печеночных ферментов на фоне беременности не является критерием постановки диагноза внутрипеченочного холестаза, но требует постоянного мониторирования их концентрации до момента родов.
После родов снижение концентрации печеночных ферментов и желчных кислот происходит к 10-14 дню, а нормализация – к 6 неделе. Риск развития холестаза в следующих беременностях составляет 45-90%.
Новорожденным от пациенток с внутрипеченочных холестазом впервые сутки жизни должен быть введен перорально водорастворимый витамин К.
Женщин необходимо предупредить, что применение КОК им противопоказано, с целью контрацепции допустимо использование гестагенов. Пациентки периода менопаузального перехода и постменопаузы, в анамнезе у которых отмечен холестаз беременных, могут получать МГТ.
Схема. Врачебное сопровождение пациенток с внутрипеченочным холестазом
1. Clinical Updates in Women's Health Care Summary: Liver Disease: Reproductive Considerations. Obstet Gynecol 2017; 129:236.
2. Wikström Shemer E, Marschall HU, Ludvigsson JF, Stephansson O. Intrahepatic cholestasis of pregnancy and associated adverse pregnancy and fetal outcomes: a 12-year population-based cohort study. BJOG 2013; 120:717.
3. Floreani A, Gervasi MT. New Insights on Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy. Clin Liver Dis 2016; 20:177.
4. Pataia V, Dixon PH, Williamson C. Pregnancy and bile acid disorders. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2017; 313:G1.
5. Dixon PH, Williamson C. The pathophysiology of intrahepatic cholestasis of pregnancy. Clin Res Hepatol Gastroenterol 2016; 40:141.
6. Mutlu MF, Aslan K, Guler I, et al. Two cases of first onset intrahepatic cholestasis of pregnancy associated with moderate ovarian hyperstimulation syndrome after IVF treatment and review of the literature. J Obstet Gynaecol 2017; 37:547.
7. Abu-Hayyeh S, Ovadia C, Lieu T, et al. Prognostic and mechanistic potential of progesterone sulfates in intrahepatic cholestasis of pregnancy and pruritus gravidarum. Hepatology 2016; 63:1287.
8. Pařízek A, Dušková M, Vítek L, et al. The role of steroid hormones in the development of intrahepatic cholestasis of pregnancy. Physiol Res 2015; 64 Suppl 2:S203.
9. Marschall HU, Wikström Shemer E, Ludvigsson JF, Stephansson O. Intrahepatic cholestasis of pregnancy and associated hepatobiliary disease: a population-based cohort study. Hepatology 2013; 58:1385.
10. Turunen K, Mölsä A, Helander K, et al. Health history after intrahepatic cholestasis of pregnancy. Acta Obstet Gynecol Scand 2012; 91:679.
11. Hubschmann AG, Orzechowski KM, Berghella V. Severe First Trimester Recurrent Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy: A Case Report and Literature Review. AJP Rep 2016; 6:e38.
12. Furrer R, Winter K, Schäffer L, et al. Postpartum Blood Loss in Women Treated for Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy. Obstet Gynecol 2016; 128:1048.
13. Diken Z, Usta IM, Nassar AH. A clinical approach to intrahepatic cholestasis of pregnancy. Am J Perinatol 2014; 31:1.
14. Bicocca MJ, Sperling JD, Chauhan SP. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: Review of six national and regional guidelines. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2018; 231:180.
15. Manzotti C, Casazza G, Stimac T, et al. Total serum bile acids or serum bile acid profile, or both, for the diagnosis of intrahepatic cholestasis of pregnancy (Protocol). Cochrane Database Syst Rev 2017; :CD012546.
16. Kenyon AP, Tribe RM, Nelson-Piercy C, et al. Pruritus in pregnancy: a study of anatomical distribution and prevalence in relation to the development of obstetric cholestasis. Obstet Med 2010; 3:25.
17. Raz Y, Lavie A, Vered Y, et al. Severe intrahepatic cholestasis of pregnancy is a risk factor for preeclampsia in singleton and twin pregnancies. Am J Obstet Gynecol 2015; 213:395.e1.
18. Marathe JA, Lim WH, Metz MP, et al. A retrospective cohort review of intrahepatic cholestasis of pregnancy in a South Australian population. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2017; 218:33.
19. Geenes V, Lövgren-Sandblom A, Benthin L, et al. The reversed feto-maternal bile acid gradient in intrahepatic cholestasis of pregnancy is corrected by ursodeoxycholic acid. PLoS One 2014; 9:e83828.
20. Geenes V, Chappell LC, Seed PT, et al. Association of severe intrahepatic cholestasis of pregnancy with adverse pregnancy outcomes: a prospective population-based case-control study. Hepatology 2014; 59:1482.
21. Estiú MC, Frailuna MA, Otero C, et al. Relationship between early onset severe intrahepatic cholestasis of pregnancy and higher risk of meconium-stained fluid. PLoS One 2017; 12:e0176504.
22. Henderson CE, Shah RR, Gottimukkala S, et al. Primum non nocere: how active management became modus operandi for intrahepatic cholestasis of pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2014; 211:189.
23. Williamson C, Miragoli M, Sheikh Abdul Kadir S, et al. Bile acid signaling in fetal tissues: implications for intrahepatic cholestasis of pregnancy. Dig Dis 2011; 29:58.
24. Brouwers L, Koster MP, Page-Christiaens GC, et al. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: maternal and fetal outcomes associated with elevated bile acid levels. Am J Obstet Gynecol 2015; 212:100.e1.
25. Kawakita T, Parikh LI, Ramsey PS, et al. Predictors of adverse neonatal outcomes in intrahepatic cholestasis of pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2015; 213:570.e1.
26. Cui D, Zhong Y, Zhang L, Du H. Bile acid levels and risk of adverse perinatal outcomes in intrahepatic cholestasis of pregnancy: A meta-analysis. J Obstet Gynaecol Res 2017; 43:1411.
27. Kremer AE, Oude Elferink RP, Beuers U. Pathophysiology and current management of pruritus in liver disease. Clin Res Hepatol Gastroenterol 2011; 35:89.
28. Bacq Y, Sentilhes L, Reyes HB, et al. Efficacy of ursodeoxycholic acid in treating intrahepatic cholestasis of pregnancy: a meta-analysis. Gastroenterology 2012; 143:1492.
29. Gurung V, Middleton P, Milan SJ, et al. Interventions for treating cholestasis in pregnancy. Cochrane Database Syst Rev 2013; :CD000493.
30. Kong X, Kong Y, Zhang F, et al. Evaluating the effectiveness and safety of ursodeoxycholic acid in treatment of intrahepatic cholestasis of pregnancy: A meta-analysis (a prisma-compliant study). Medicine (Baltimore) 2016; 95:e4949.
31. Williamson C, Geenes V. Intrahepatic cholestasis of pregnancy. Obstet Gynecol 2014; 124:120.
32. Bacq Y, le Besco M, Lecuyer AI, et al. Ursodeoxycholic acid therapy in intrahepatic cholestasis of pregnancy: Results in real-world conditions and factors predictive of response to treatment. Dig Liver Dis 2017; 49:63.
33. Ozkan S, Ceylan Y, Ozkan OV, Yildirim S. Review of a challenging clinical issue: Intrahepatic cholestasis of pregnancy. World J Gastroenterol 2015; 21:7134.
34. Zhang Y, Lu L, Victor DW, et al. Ursodeoxycholic Acid and S-adenosylmethionine for the Treatment of Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy: A Meta-analysis. Hepat Mon 2016; 16:e38558.
35. Liu J, Murray AM, Mankus EB, et al. Adjuvant Use of Rifampin for Refractory Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy. Obstet Gynecol 2018; 132:678.
36. Geenes V, Chambers J, Khurana R, et al. Rifampicin in the treatment of severe intrahepatic cholestasis of pregnancy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2015; 189:59.
37. Puljic A, Kim E, Page J, et al. The risk of infant and fetal death by each additional week of expectant management in intrahepatic cholestasis of pregnancy by gestational age. Am J Obstet Gynecol 2015; 212:667.e1.
38. Rook M, Vargas J, Caughey A, et al. Fetal outcomes in pregnancies complicated by intrahepatic cholestasis of pregnancy in a Northern California cohort. PLoS One 2012; 7:e28343.
39. https://www.smfm.org/publications/96-understanding-intrahepatic-cholestasis-of-pregnancy (Accessed on October 19, 2017).
